Pemfigoide benigno delle mucose

Pemfigoide benigno delle mucose codice  RL0050

Definizione

Il pemfigoide benigno delle mucose consiste in un gruppo di malattie infiammatorie croniche, ritenute autoimmuni che si manifestano con ecchimosi sotto-epidermiche, colpiscono preferenzialmente le mucose e sono caratterizzate dal deposito di IgG, IgA o C3 lungo la membrana basale dell’epitelio (Chan LS. Mucous membrane pemphigoid. Clin Dermatol. 2001;19(6):703-11).

Le superfici mucose interessate da tale malattia sono quelle oculare, nasale, orale, respiratoria e gastrointestinale. La lesione caratteristica e subepiteliale con tendenza alla cicatrizzazione di tali superfici mucose. Sebbene il pemfigoide cicatriziale sia una malattia relativamente benigna se limitato alle mucose nasale o orale, nel caso in cui siano coinvolte trachea o esofago, possono insorgere complicanze pericolose per la vita e la cecita puo complicare la malattia oculare (Thorne JE, Anhalt GJ, Jabs DA. Mucous membrane pemphigoid and pseudopemphigoid. Ophthalmology. 2004;111(1):45-52).

Segni e sintomi

La malattia puo colpire sia le superfici cutanee sia quelle mucose. Le zone piu comunemente interessate dal pemfigoide cicatriziale sono la cavita orale (85%) e la congiuntiva (64,9%). I pazienti con interessamento congiuntivale inizialmente presentano secchezza oculare, sensazione di bruciore, irritazione, lacrimazione e fotofobia. In molti pazienti tali sintomi sono monolaterali. Tuttavia se non trattati la malattia puo estendersi anche all’occhio contro laterale entro due anni.

La più comune modalità di presentazione a livello della cavità orale e la gengivite desquamativa. Tuttavia possono essere interessate anche altre zone della mucosa orale. Le lesioni solitamente 4 riscontrate sono vescicole, erosioni e ulcere. Queste lesioni possono talvolta essere dolorose e determinare anoressia.

Le lesioni possono interessare anche la mucosa nasale, nasofaringea, faringea, esofagea, laringea, tracheale, congiuntivale, vaginale e del canale anale. L’interessamento cutaneo, sebbene meno comune, e limitato a volto, gomiti, scalpo, ascelle, tronco ed estremità.

Uno degli aspetti fondamentali del pemfigoide cicatriziale e che le lesioni guariscono con cicatrizzazione e conseguente fibrosi sottomucosa, Nei casi di pemfigoide oculare i pazienti possono avere cicatrizzazione e conseguente adesione della congiuntiva bulbare a quella palpebrale con riduzione del fornice. Se non trattato può condurre a cecità.

Nei pazienti con interessamento laringeo, talvolta si rende necessaria la tracheotomia per prevenire l’asfissia. Analoghe stenosi possono presentarsi a livello esofageo, faringeo, anale e vaginale (Yeh SW, Ahmed B, Sami N, Razzaque Ahmed A. Blistering disorders: diagnosis and treatment. Dermatol Ther. 2003;16(3):214-23).

Storia naturale

Il pemfigoide cicatriziale e raro. L’incidenza annuale e di 1,16 e 0,87 per milione di abitante in Francia e in Germania rispettivamente. Le femmine sono colpite da 1,5 a 2 volte piu frequentemente dei maschi. E solitamente una malattia dell’anziano, con eta media di insorgenza intorno ai 60 anni, ma può insorgere a qualsiasi eta.

E tipicamente una malattia cronica e progressiva, che puo rimanere limitata al primo sito di insorgenza per anni. Raramente va in remissione spontanea. Le sedi e la gravita delle lesioni guidano il trattamento di scelta. La cicatrizzazione può solo essere prevenuta, ma non e reversibile (Yancey KB. Cicatricial Pemphigoid. In: Fizpatrick’s, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition, 1999:674-79).

Nei bambini puo manifestarsi completamente, e le lesioni cutanee e mucose persistono anche in eta adulta (L. Schachner and R. Hansen, Pediatric Dermatology, Third Edition, 2003:703).

Eziologia

Gli aspetti immunopatologici dei pazienti con pemfigoide benigno delle membrane hanno suggerito che gli autoanticorpi (cosi come nel pemfigo e nel pemfigoide bolloso) abbiano un ruolo patogenetico. BPAG2 e il piu importante autoantigene nei pazienti con pemfigoide cicatriziale con IgG che legano l’epidermide. I loro sieri tipicamente legano il dominio distale extracellulare di questa proteina cosi come nel pemfigoide bolloso gli autoanticorpi legano il piu prossimale epitopo NC16a. Mentre esperimenti di trasferimento passivo su animali hanno dimostrato la patogenicita di quest’ultimo, non vi sono ancora dati, ricavati da esperimenti sull’animale o sull’uomo, sulla patogenicita dell’epitopo distale. Inoltre recenti studi hanno dimostrato che il trasferimento passivo di IgG anti-laminina5 in topi neonati induce la formazione di bolle sottoepidermiche cutanee e mucose con le stesse caratteristiche cliniche, istologiche e immunologiche dei pazienti con pemfigoide cicatriziale e anti-epilegrina. Le IgG anti-laminina5 inducono le stesse lesioni nei topi deficienti per complemento o mastcellule, indicando che tale anticorpo agirebbe in vivo direttamente, senza meccanismo infiammatorio. In recenti esperimenti inoltre di iniezione di IgG dal siero di pazienti affetti da pemfigoide cicatriziale in topi SCID con un graft di cute umana si e osservata la formazione delle bolle subepidermiche confermando che questi autoanticorpi sono patogenetici in vivo (Yancey KB. Cicatricial Pemphigoid. In: Fizpatrick’s, Dermatology in General Medicine, Fifth Edition, 1999:674-79).

Negli ultimi 10 anni in molti studi e stata riportata un’alta associazione con l’HLA-DQB1*0301.

In numerosi studi si riporta un coinvolgimento dell’immunità cellulare nella patogenesi del pemfigoide cicatriziale, soprattutto la presenza di un infiltrato ricco di linfociti T CD4+, di cui molti attivati, a livello della congiuntiva degli affetti da pemfigoide cicatriziale. Inoltre si pensa siano coinvolte anche le cellule di Langerhans.

E possibile che nel meccanismo patogenetico siano coinvolte sia l’immunità umorale sia quella cellulare.

Inoltre potrebbe essere coinvolto anche un meccanismo di mimetismo antigene (Chan LS. Mucous membrane pemphigoid. Clin Dermatol. 2001;19(6):703-11).

Diagnosi

La diagnosi differenziale del pemfigoide benigno delle mucose include l’epidermolisi bollosa acquisita, il pemfigo volgare, la malattia da depositi lineari di IgA, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il pemfigoide bolloso. La diagnosi di pemfigoide cicatriziale, e confermata da studi istologici, l’immunopatologici e sierologici. L’istologia della biopsia di una lesione mostra la presenza di un denso infiltrato infiammatorio sottomucoso che e composto soprattutto da linfociti, eosinofili e neutrofili. Fibrosi sopra le papille puo essere riscontrata nei casi di cicatrizzazione. L’immunofluorescenza diretta del tessuto perilesionale dimostra la presenza di depositi lineari di IgG e C3 lungo la giunzione dermo-epidermica. Indagini sierologiche con L’immunofluorescenza indiretta e l’immunoblotting possono confermare la diagnosi (Yeh SW, Ahmed B, Sami N, Razzaque Ahmed A. Blistering disorders: diagnosis and treatment. Dermatol Ther. 2003;16(3):214-23).

Terapia

Il ‘Consensus Statement’ raccomanda un attento esame clinico di tutte le mucose del paziente. E infatti ben noto che l’interessamento oculare può condurre a cecità, l’interessamento tracheale e laringeo può condurre a insufficienza respiratoria e il coinvolgimento genitale può condurre a disfunzioni urinarie e sessuali. Bisogna quindi ricercare i seguenti sintomi: irritazione oculare, epistassi, raucedine, tosse, disfagia, perdita di peso, disuria o rettorragia. I pazienti devono cosi essere indirizzati allo specialista più appropriato.

Il ‘Consensus Statement’ definisce pazienti ad alto rischio quelli che presentano interessamento di almeno una delle seguenti mucose: oculare, o nasofaringeo, o esofageo, o laringeo o genitale. I seguenti regimi terapeutici sono raccomandati.

a) Trattamento medico della malattia severa e rapidamente progressiva.

1) Il trattamento iniziale dovrebbe includere prednisone (1-1,5 mg/kg/die) e ciclofosfamide (1-2 mg/Kg/die per os o ev in caso il paziente non tolleri la terapia orale) e il paziente deve essere monitorato da un team di medici specialisti nel curare questa specifica patologia.

2) Alternativamente si può sostituire la ciclofosfamide con l’azatioprina (1-2 mg/kg/die).

3) Quando la fase attiva e controllata il prednisone può essere gradatamente ridotto mentre la terapia immunosoppressiva va mantenuta per un periodo di tempo più lungo.

4) La mitomicina C, un inibitore della proliferazione dei fibroblasti e un agente funzionale nel ridurre la fibrosi mucosa quando somministrato nella sottocongiuntiva, e un trattamento alternativo nei casi di malattia oculare resistente alla terapia.

5) Le IVIg sono un trattamento efficace alternativo nei casi di malattia oculare resistente alla terapia.

b) Trattamento medico della forma più lieve.

1) Si dovrebbe iniziare con un trattamento con dapsone (50-200 mg/die) per 2-3 mesi.

2) Se non compaiono risultati soddisfacenti si dovrebbero iniziare prednisone (0,5-0,75 mg/kg/die) e ciclofosfamide (0,5-1 mg/kg/die).

c) Trattamento chirurgico.

d) Monitorare e curare gli effetti collaterali iatrogeni.

Il ‘Consensus Statement’ definisce pazienti a basso rischio quelli con malattia limitata alla mucosa orale con o senza interessamento cutaneo. In tali casi e raccomandato il seguente regime terapeutico.

1) corticosteroidi per uso topico di media-alta potenza per 2-3 volte al giorno come trattamento iniziale.

2) tetraciclina (1-2 g/die) e nicotinamide (2-3 g/die) possono essere usati come regime alternativo.

3) Se non si raggiunge una buona risposta clinica con i regimi sopraindicati, si puo utilizzare dapsone (50-200 mg/die).

4) Oppure puo essere iniziata una terapia con basse dosi di prednisone (20-40 mg/die) con o senza azatioprina 50 mg/die.

5) Se non si raggiunge una risposta terapeutica soddisfacente con i regimi qui indicati allora bisogna rifarsi alle indicazioni per il pazienti con malattia ad alto rischio (Chan LS. Mucous membrane pemphigoid. Clin Dermatol. 2001;19(6):703-11).

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